逆合成分析在小分子治療藥物的發(fā)現(xiàn)過程中是一種非常強(qiáng)大的策略。它能夠?qū)?fù)雜的化學(xué)合成轉(zhuǎn)化為系統(tǒng)化、可管理的流程，顯著提高合成設(shè)計(jì)的效率。

小分子藥物的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)多面性的挑戰(zhàn)，不僅僅是找到具有目標(biāo)產(chǎn)品特征的新分子。很多時(shí)候，找到可行的合成路線也同樣復(fù)雜。逆合成分析是藥物化學(xué)家在有機(jī)合成規(guī)劃中采用的一種方法，它的核心思想是將目標(biāo)分子拆解為更為簡單的前體結(jié)構(gòu)。這一過程通常是遞歸的：每一個(gè)中間體都可以繼續(xù)被拆解，直到得到市售的或現(xiàn)成可用的原料。

這種方法的優(yōu)勢(shì)在于它專注于簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)。由于一個(gè)目標(biāo)分子往往存在多條合成路徑，逆合成分析可以系統(tǒng)地識(shí)別所有可能路徑，進(jìn)而進(jìn)行比較評(píng)估，以選擇最優(yōu)的合成策略。

Part.01BIOVIA Reaction Planner在3DEXPERIENCE?平臺(tái)上的實(shí)現(xiàn)

BIOVIA Reaction Planner是3DEXPERIENCE平臺(tái)中專為逆合成設(shè)計(jì)打造的應(yīng)用，它幫助藥物化學(xué)家識(shí)別高效可行的合成路徑，快速篩選出易于合成的小分子候選化合物。其核心在于結(jié)合數(shù)據(jù)庫檢索技術(shù)與化學(xué)專用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（深度學(xué)習(xí)），從而構(gòu)建包含反應(yīng)信息的“化學(xué)圖譜”（chemical graph）?；瘜W(xué)家可以通過該圖譜自動(dòng)生成多個(gè)合成路徑，并基于設(shè)定條件篩選最佳方案。該應(yīng)用融合了先進(jìn)的發(fā)表算法、權(quán)威學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)集以及高性能計(jì)算能力，為藥物研發(fā)人員提供一個(gè)易于上手、高效決策的智能合成平臺(tái)。

此外，Reaction Planner為云原生架構(gòu)，天然集成于3DEXPERIENCE平臺(tái)，并可與以下工具協(xié)同使用：

lBIOVIA Insight for Research（用于數(shù)據(jù)可視化）

lBIOVIA Scientific Search and Intelligence（科學(xué)知識(shí)搜索引擎）

lBIOVIA Materials Management（實(shí)驗(yàn)室物料管理）

lBIOVIA Scientific Notebook（電子實(shí)驗(yàn)記錄本）

這使得藥物發(fā)現(xiàn)工作可以從分子虛擬設(shè)計(jì)無縫銜接至實(shí)驗(yàn)合成計(jì)劃，真正實(shí)現(xiàn)端到端的數(shù)字化閉環(huán)。

Part.02Reaction Planner的運(yùn)作機(jī)制

Reaction Planner依靠兩個(gè)主要技術(shù)組件來實(shí)現(xiàn)分子逆合成路徑的規(guī)劃：

01基于數(shù)據(jù)庫的反應(yīng)檢索

該模塊依托 BIOVIA 內(nèi)部構(gòu)建的化學(xué)反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，主要來源于 ORDerly 數(shù)據(jù)集（參考文獻(xiàn) [1]）。每個(gè)反應(yīng)條目包含試劑、溶劑、收率、溫度等信息，還附帶文獻(xiàn)或?qū)＠幪?hào)。

02基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的反應(yīng)預(yù)測(cè)

當(dāng)數(shù)據(jù)庫中無法檢索到合適路徑時(shí)，系統(tǒng)將調(diào)用定制實(shí)現(xiàn)的LocalRetro算法（參考文獻(xiàn) [2]），這是一個(gè)專為逆合成設(shè)計(jì)的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)模型基于USPTO-50k反應(yīng)數(shù)據(jù)集訓(xùn)練而成（參考文獻(xiàn) [3]），能夠?qū)⒛繕?biāo)分子歸類到最可能的反應(yīng)模板，并逆推出可行的前體結(jié)構(gòu)。

兩大模塊協(xié)同運(yùn)行，從目標(biāo)分子出發(fā)，不斷迭代拆解分子，直到找到商業(yè)可得結(jié)構(gòu)或滿足停止條件。系統(tǒng)會(huì)通過BIOVIA專有的ACD和SCD數(shù)據(jù)庫來驗(yàn)證商用可得性。算法首先構(gòu)建出包含反應(yīng)節(jié)點(diǎn)和分子節(jié)點(diǎn)的“反應(yīng)圖”，系統(tǒng)再根據(jù)用戶設(shè)定的優(yōu)選條件，從圖中篩選出最優(yōu)路徑。

Part.03BIOVIA Reaction Planner的優(yōu)勢(shì)

l提升實(shí)驗(yàn)成功率：通過智能選擇更具可行性的路徑，顯著降低試錯(cuò)成本。從而節(jié)省藥物發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊(duì)的時(shí)間和成本，同時(shí)提高研發(fā)效率。

l無縫集成研發(fā)流程：與BIOVIA的實(shí)驗(yàn)管理平臺(tái)協(xié)同，打通從分子設(shè)計(jì)到合成驗(yàn)證的全流程。

l加速路徑設(shè)計(jì)：相比手動(dòng)規(guī)劃，自動(dòng)逆合成可將時(shí)間縮短2~10倍。

l節(jié)省研發(fā)成本：更高效的路徑規(guī)劃可為每個(gè)藥物項(xiàng)目節(jié)省數(shù)十小時(shí)以上的人力資源投入。

Part.04結(jié)語

BIOVIA Reaction Planner將人工智能與化學(xué)知識(shí)深度融合，為藥物化學(xué)家提供了前所未有的合成設(shè)計(jì)能力。它不僅適用于靶向藥物和先導(dǎo)化合物開發(fā)，也適用于原料藥工藝優(yōu)化、路線比選和創(chuàng)新路徑探索。

注意事項(xiàng)：BIOVIA Reaction Planner 會(huì)保護(hù)用戶，防止其規(guī)劃使用或合成《化學(xué)武器公約》附表 1 所列的化學(xué)武器相關(guān)物質(zhì)。